之前，我們用“數理糖尿病”解釋了“HbA1c反映的是什么時候的血糖?”雖然說，HbA1c反映了最近4個月的血糖，但其貢獻率隨時間而異。前一個月血糖為50%， 再前一個月為25%，再之前的2個月為25%.(如圖1所示)HbA1c和過去血糖的關系是基于住院患者的HbA1c的變化過程分析出來的結果。

圖1 ：HbA1c和過去血糖的關系

僅根據這個分析結果，您是否可以完全了解或者確信HbA1c和過去血糖的關系?每當我看到這樣的描述是，我都會有2個疑問。

1、這個結果是否科學?會不會是個巧合?

2、如果結論是正確的，那么它的機制是什么?

如果這兩個問題得到了解釋，那么HbA1c和過去血糖之間的上述關系就應該是科學的。

HbA1c和過去血糖的關系是糖尿病領域中非常重要的課題，也是將“數理糖尿病”應用到臨床的重要問題。接下來，我想從HbA1c的生成和代謝的過程開始分析，重新研究HbA1c和過去血糖的關系。

蛋白質的糖化反應

要理解HbA1c和過去血糖之間的關系，首先整理下蛋白質的糖基化反應。蛋白質是通過肽鍵脫水縮合的方式與氨基酸結合的。因此，在蛋白質的N端必然會存在一個游離氨基(NH2基)。而且，NH2基不僅存在于N端，還存在于賴氨酸和精氨酸等氨基酸的側鏈中。這些游離氨基很容易與血糖結合并引起糖基化反應。如圖2 所示。

圖2：蛋白質的糖基化反應

糖化反應的第一步就是蛋白質和葡萄糖結合生成醛亞胺。這個反應快速且可逆，處于平衡狀態。第二步：醛亞胺經過Amadori (葡糖胺)轉位生成ketoamine(銅氨)。該反應緩慢且不可逆。重要的是，這一連串的反應都是非酶反應。因此，ketoamine(銅氨)的生成率僅與蛋白質的種類和濃度，葡萄糖的濃度，溫度等主要因素有關，而幾乎不受血液中各種物質的影響。

糖化血紅蛋白的生成方式

由于血紅蛋白也是一種蛋白質，也會發生糖化反應，生成糖化血紅蛋白。血紅蛋白在N端和賴氨酸的側鏈上有游離氨基，在與血液中的葡萄糖結合后生成糖化血紅蛋白。測定HbA1c，其實不是測定全部，而是僅測定β鏈N端結合的葡萄糖，而其與總血紅蛋白的比例就是HbA1c。

如果只考慮N端氨基與葡萄糖的結合，糖化血紅蛋白的生成反應可以用圖3簡潔明了的表示。在第1反應中，血紅蛋白和血糖反應生成醛亞胺。第二反應中，醛亞胺生成銅氨。在該圖的反應式中，將aldimine(醛亞胺)用HbG，ketoamine(銅氨)用GH表示。GH與總血紅蛋白的比率就是HbA1c。如果將每個反應的速度常數用k1、k2、k3表示，各種物質的血藥濃度用[]顯示的話，糖化血紅蛋白的生成的方程式顯示在圖3的下方。t是時間，左邊的微分方程式代表單位時間的生成率。

該反應方程式類似一般的化學方程式，但是除了生化學和臨床檢查領域的專業人士以外，可能不容易被記住。總之，如方程式3所示，糖化血紅蛋白的生成率與血紅蛋白濃度和血糖水平呈正比。

圖3：糖化血紅蛋白的生成方程式

接下來，再解釋一下決定HbA1c和過去血糖之間關系的紅細胞中的糖基化反應。

HbA1c和過去血糖之間的關系

1、當血糖水平恒定時

我們已經知道，糖化血紅蛋白的產生率與血糖水平成正比這本身不是什么特別的事情，但是即使仔細檢查了HbA1c與過去血糖之間的具體關系，也不容易理解。

我們先假定，血糖水平恒定的最簡單情況。血紅蛋白由紅細胞生成，并釋放于血液。剛生成的血紅蛋白尚未糖化。在紅細胞在人體血液中循環過程中和葡萄糖結合，隨著時間的推移，紅細胞內的糖化血紅蛋白逐漸積累。當紅細胞壽命耗盡后，糖化血紅蛋白和紅細胞一起被人體清除。

該過程用圖4來表示。剛剛生成的紅細胞中還沒有糖化血紅蛋白。此時，糖化血紅蛋白數值為零. 通常，糖化血紅蛋白以每天0.1%的速度生成，如果紅細胞中有1000個血紅蛋白分子，那每天就生成1個糖化血紅蛋白。也就是說，年齡為1天的紅細胞中存在1個糖化血紅蛋白。第2天就會有2個糖化血紅蛋白。隨著時間的推移，糖化血紅蛋白逐漸生成，并儲備在紅細胞中。等到了120天時，紅細胞中將有120個糖化血紅蛋白。此時紅細胞壽命將耗盡，糖化血紅蛋白被清除。

圖4：糖化血紅蛋白在紅細胞中的生成和代謝

測量HbA1c時，應在橫截面上觀察，而不要隨時間觀察。通常，血液中紅細胞從0-120天均勻分布。簡單起見，我們假定年齡為0天，1天，2天等。實際上，還存在1.1天，1.2天這種年齡。這里只用1-120的整數表示。

如果把這些紅細胞按照年齡排列，即如圖5所示。如上所述，年齡1天的紅細胞中有1個糖化血紅蛋白，年齡2天的紅細胞中有2個糖化血紅蛋白。紅細胞年齡越大，糖化血紅蛋白越多。在年齡120天的紅細胞中就存在120個糖化血紅蛋白。以這種方式計算的話，那受試者每個紅細胞中平均有60.5個糖化血紅蛋白。我們假定了紅細胞中血紅蛋白數量為1000個，因此HbA1c就是6.05%。

圖5：紅細胞的年齡增長過程中糖化血紅蛋白數量的變化

那么，紅細胞中的糖化血紅蛋白是什么時候生成的呢?

首先，我們從年齡為1天的紅細胞來看。在1天年齡的紅細胞中，糖化血紅蛋白是前一天生成的。同樣，年齡為2天的紅細胞中的糖化血紅蛋白就是前面2天里生成的。隨著紅細胞壽命的增長，糖化血紅蛋白的生成時間就越長。

為了方便理解，我們用橫軸代表紅細胞的年齡，縱軸代表糖化血紅蛋白，那它們之間的關系就如圖6所示顯現出來。紅細胞年齡為1天時，糖化血紅蛋白有1個，2天時2個。糖化血紅蛋白的負載量隨年齡增長而增加，到了120天時，糖化血紅蛋白就已經堆積到120個。

圖6：紅細胞年齡和糖化血紅蛋白在生長期間的關系

橫向看的話，前一天生成的糖化血紅蛋白從第1~120天，所有的紅細胞中都會存在一個，那么全部就會有120個。2天前生成的糖化血紅蛋白會在年齡為2天以上的紅細胞中存在一個，全部119個。由此看出，時間越長，血糖對糖化血紅蛋的貢獻率越小，120天前的血糖生成的糖化血紅蛋白在年齡為120天的紅細胞中就只有一個了。從這個角度來看，時間越近，血糖對HbA1c的貢獻率就越大，時間越久，貢獻率越小。從它們的關系上看的話，過去血糖對HbA1c的貢獻率是隨著時間的推移，呈直線下降。

2、紅細胞壽命短于或超過120天時

前面是以紅細胞壽命120天來計算的。但是由于各種病理狀況以及個體差異，已知在許多情況下，紅細胞壽命短于或超出120天。通常，紅細胞的平均壽命在120天，根據患者不同，會有上下20天的浮動，即100-140天。如果紅細胞的壽命不是120天，則HbA1c水平會成比例的增加或減少。

比如說，紅細胞壽命為100天的話，血液中就只存在年齡在0-100天的紅細胞。而每天產生一個糖化血紅蛋白的情況下，那就是有0-100個，平均值為50個. HbA1c水平在5%。相反，如果紅細胞壽命為140天，那么糖化血紅蛋白就會有0-140個，平均值即為70個，那么HbA1c水平率就是7%。用公式表示的話，就是：HbA1c=a×平均血糖×紅細胞壽命(a為比例常數)。

紅細胞壽命的個體差異很重要。紅細胞平均壽命為120天，由于個體差異在100-140之間變化。那么HbA1c的水平就會相差1%。即使患者的血糖控制在HbA1c 7%，根據患者不同，HbA1c水平可能是6～8%。導致的結果就是，患者血糖值相同，而HbA1c 6%的患者被診斷為血糖控制良好，而HbA1c8%的患者被判斷為血糖控制不好。與血糖相比，HbA1c低的患者叫low glycator，HbA1c高的患者叫high glycator。那么紅細胞壽命短的人就變成了low glycator，而紅細胞壽命長的人就成了high glycator。這個誤差不是特例。根據對我的患者進行的調查結果，懷疑HbA1c偏差為1%以上的患者應該會有幾個百分比。偏差在0.5～0.9%的患者應該有很多。臨床中，確定每個患者的HbA1c偏差很重要。但是這在臨床檢查中很難做到。最近，通過對相當數量的患者進行血糖監測發現，平均血糖和HbA1c之間存在偏差的人不在少數。

3、血糖水平變化時

接下來，我們再看一下血糖水平變化的情況。基本計算方式與血糖水平不變時相同。但是血糖水平變化了，公式會變得有點復雜。

跟之前一樣，假設紅細胞的年齡為1-120天之間的整數，并且年齡分布恒定。過去血糖每天變化，假設一天中的變化是恒定的。1天前，2天前，3天前???120天前的血糖用g(1)、g(2)、g(3)???g(120)來表示。那么，每個年齡段的紅細胞中糖化血紅蛋白的量為GH(1)、GH(2)、GH(3)???GH(120)，如圖7的上半部分所示。HbA1c測定前的第n天到HbA1c測定的前一天為止產生的糖化血紅蛋白積存在年齡n天的紅細胞中。所有紅細胞中的平均糖化血紅蛋白量用meanGH來表示的話，那就是GH(1)～GH(120)。結果顯示在圖7的下半部分。meanGH除以總血紅蛋白量Hb，就能計算HbA1c。因為血糖每天變化，g(1)～g(120)的系數就是過去血糖對HbA1c的貢獻率。這和血糖值恒定時是完全相同的。因此，最近的血糖對HbA1c的貢獻率大，過去的血糖貢獻率越小。

圖7：血糖變化時，紅細胞中糖化血紅蛋白量與HbA1c的關系。

k：比例常數

g(n)：n天前的血糖

GH(n)：年齡為n天的紅細胞中糖化血紅蛋白量

meanGH:全部紅細胞的平均糖化血紅蛋白量

Hb:總血紅蛋白量

4、通過持續血糖測量知曉精確血糖水平時

假定紅細胞年齡為離散值，血糖水平每天保持恒定，這樣計算就簡單了許多，也更容易捕捉到問題的本質。但是實際上，紅細胞是每時每刻都在生成，而血糖水平也隨時間在變化。因此，有必要測量血糖的變化。

由于HbA1c的壽命約120天，因此可以通過連續進行血糖測量，利用120天的血糖水平曲線，就可以正確計算HbA1c的值。假設在120天內每隔15分鐘測量一次血糖，那每天血糖數據為96，120天的總數據量為11520。計算方式和上面一樣，把單位時間設定為15分鐘，每個單位時間的血糖值為g(1)～g(11,520)，各年齡的紅細胞內糖化血紅蛋白為G(1)～G(11,520)。但是由于現在單位時間是1/96，因此必須將GH計算公式中的的k改為k/96。這樣，通過這個計算方式可以將1～11,520的數據來計算HbA1c。

結果

以上，針對HbA1c是通過什么樣的機制來反映過去血糖進行了解說。糖化血紅蛋白會隨時間在紅細胞中產生，同時也隨會隨著紅細胞的凋亡而一起被代謝掉。由此機制，血紅蛋白與過去血糖的關系就很清晰了。因此可以說，HbA1c與過去血糖的關系是有科學依據的。

它們之間的關系雖然可以通過嚴謹的數學公式計算出來。但是用圖式更加容易被接受。在考慮復雜情況下(例如使用造血劑或輸血等)HbA1c變化的話，還是圖式比數學計算更方便。為了讓圖式的內容和數學計算的結果匹配，需要建立適當的模型。這個模型化處理才是“數理糖尿病”的精髓所在。