BRCA 1和BRCA 2是腫瘤抑制基因，通常情況下在人體DNA發生損傷時能進行修復，抑制腫瘤發生。然而一旦BRCA基因發生突變，它們抑制腫瘤發生的能力就會消失，進而變相地“縱容”腫瘤的發生。婦科腫瘤方面，BRCA1和BRCA2基因突變會增加遺傳性乳腺癌/卵巢癌綜合征(HBOC)發病風險。對于攜帶BRCA1/2致病性突變的女性患者，通常建議進行降風險的輸卵管卵巢切除術（risk reducing salpingo-oophorectomy，RRSO），以此作為一級預防措施。

日本新瀉大學榎本隆之教授、關根正幸副教授領導的研究團隊，調查了日本女性中BRCA1/2致病性突變攜帶者的卵巢癌發病年齡。通過分析調查結果，發現BRCA2致病性突變攜帶者的卵巢癌的發病年齡明顯偏高，且未發現40歲以下發病案例。目前，該研究成果已發表于J Gynecol Oncol（2022; 33 :e46）。

平均發病年齡：BRCA1陽性51.3歲、BRCA2陽性58.3歲

在此之前，日本暫時還沒有BRCA1/2致病性突變攜帶者卵巢癌發病年齡的相關研究報告。而歐美的數據，通常來自于RRSO推薦年齡檢測的遺傳咨詢（genetic conuseling）。對于卵巢癌高危人群，美國NCCN指南推薦在35~40歲間進行RRSO手術，鑒于BRCA2致病性突變攜帶者卵巢癌的發病年齡呈現偏高的趨勢，該類患者的RRSO手術可延至40~45歲。

而在絕經前過早的切除兩側卵巢，患者不僅會喪失生育能力，而且還會因激素水平下降增加心血管疾病的風險。因此，研究團隊認為，如果能夠通過BRCA1/2致病性突變來推測BRCA相關卵巢癌的發病風險，就可以單獨確定RRSO術的大致年齡范圍，從而進一步推測出日本女性接受RRSO手術的最佳年齡段。

分析的對象是在日本遺傳性乳腺癌/卵巢癌綜合征診療機構(JOHBOC)數據庫中接受過BRCA基因檢測的3,517名患者（截止至2019年8月）。其中確診的卵巢癌患者468人，BRCA1致病性突變攜帶者185人，BRCA2致病性突變攜帶者42人，無BRCA致病性突變241人。

下圖有關卵巢癌確診時的年齡峰值，BRCA1突變者為40歲后半段（45~49歲），BRCA2突變者為50歲后半段（55~59歲）。

圖１. 日本人BRCA致病性突變攜帶者卵巢癌的發病年齡分布

根據有無BRCA致病性突變以及突變類型來看確診時的平均年齡，BRCA1/2陰性組（無突變）的平均年齡53.8歲；BRCA1突變組確診時的平均年齡為51.3歲，顯著低于無突變組（P＝0.039）；BRCA2突變組的確診時的平均年齡為58.3歲，顯著高于無突變組（P＝0.034）。此外，BRCA2突變組中未發現40歲以下卵巢癌發病案例，大約83.4%的患者在50歲以后發病（42例中的35例）。

BRCA致病性突變類型與發病年齡無差異

根據BRCA致病性突變類型來看卵巢癌確診時的平均年齡，BRCA1L63X突變者為50.1歲，BRCA1 Q934X突變者為52.8歲；BRCA2 R2318X突變者為55.1歲，BRCA2 STOP1861突變者為61.1歲（下圖2）。雖然卵巢癌的發病年齡與BRCA致病性突變的類型未發現顯著差異，但L63X及R2318X突變者相較BRCA 1/2其他類型突變者，發病年齡呈現年輕化的趨勢。

圖2. BRCA致病性突變各類型的卵巢癌發病年齡

卵巢癌預防效果：92%的BRCA 1陽性者在40歲之前接受卵巢切除

為進一步研究實施降風險的輸卵管卵巢切除術（risk reducing salpingo-oophorectomy，RRSO）的最佳年齡，研究團隊根據卵巢癌診斷年齡的分部推算出RRSO的卵巢癌預防效果。結果顯示，BRCA1致病性突變攜帶者中有97%的患者在35歲之前接受RRSO手術，92%的患者在40歲之前接受RRSO手術。而BRCA1致病性突變攜帶者中不滿40歲確診卵巢癌的患者共14例，其中不滿30歲的2例，30~34歲的3例。對此，關根副教授表示應重視卵巢癌發病年輕化這一狀況。

基于以上研究結果，研究團隊認為該項研究首先明確地揭示了日本BRCA1/2致病性突變導致的卵巢癌的發病年齡范圍。其中BRCA2致病性突變者40歲以下未發現卵巢癌發病這一點極為重要，考慮將BRCA2致病性突變攜帶者實施RRSO手術的時間推遲至40歲，也具有合乎科學的妥當性。另一方面，根據JOHBOC乳腺癌研究小組的數據，BRCA2致病性突變攜帶者中34.2%的患者在40歲之前確診乳腺癌。在本研究的基礎上，考慮到對乳腺癌的預防效果，可以進一步研究BRCA2致病性突變攜帶者接受乳腺癌RRSO手術的最佳年齡。