背景：

對于一般疾病的臨床治療方法，首先考慮安全性，然后考慮療效、費用等。在癌癥治療中，由于患者求生的目的更明確，可能選擇的順序不同。對癌癥的治療，更多以最大限度提高患者生存期和生存質量為原則。手術、化療和放療是眾所周知的癌癥3大標準療法，免疫治療則被稱為癌癥的“第四種療法”。

與傳統的標準療法相比，免疫療法的臨床運用時間雖然不長，但是她從“癌癥發生的根本機制”著手，開創了新的治療方向并取得了眾多矚目的成果，現在越來越受到患者和醫學界的關注，特別是PD1的問世，為部分癌癥患者帶來了新的希望，同時也改變了傳統治療的思路。

[注]:本文介紹的相關內容，均為日本國家授權并取得專利的免疫治療方法。

人，為什么會患癌癥?

從癌癥的由來說起，人體中約有40~60兆個細胞，每分鐘約有1億個的新老細胞交替。人體在復制新細胞時，部分復制會產生偏差，復制失敗的細胞即被認為是“癌細胞”(有的細胞是被病毒感染的)。成人每人每天產生約3,000-5,000個新的“癌細胞”，與此同時，人體的免疫系統會清除掉它們，從而達到平衡，保持機體的正常狀態。只有當體內癌細胞的力量超過免疫細胞的力量時，人體才會失去平衡，罹患癌癥。癌細胞和免疫系統的斗爭大戲，科學上被稱為“免疫編輯”(Immuno-editing)。整個過程通常橫跨十幾年，甚至幾十年。

第一章：免疫清除(Elimination Phase)

免疫系統強勢，出來一個癌細胞，就干掉一個。

第二章：免疫平衡(Equilibrium Phase)

“社會動蕩”，癌細胞不斷冒出，免疫系統很忙，不停地殺，但無法除根。

第三章：免疫逃逸(Escape Phase)

免疫系統失效，癌細胞逃脫監管，甚至策反免疫系統，助紂為虐。這時才有我們看到的癌癥。

其中第二步時間最長。研究發現，癌細胞能和人體免疫系統形成長達數十年的“免疫平衡”。雖然這以前只是假說，但是隨著醫療技術的不斷發展，現在越來越多事實證明了它的存在。

什么是免疫治療?

免疫治療就是利用人類的天賜免疫功能治療癌癥的方法，一般分為兩類：第1類是免疫檢查點抑制藥劑(CPI)，如PD-1;第2類是免疫細胞療法，例如DC(樹突細胞)疫苗、活化NK或各種T細胞，CAR-T技術等。

免疫細胞療法通過提取患者自體的免疫細胞，經過體外培養使免疫細胞更有活力和殺傷力，并且大量繁殖再重新注入患者體內，讓強大的免疫細胞與癌細胞斗爭，達到抗腫瘤的治療目的。

免疫治療的適應癥

免疫檢查點抑制劑(CPI)

通俗的說，免疫細胞會產生抑制自身的蛋白小分子。腫瘤細胞利用這種機制，抑制免疫細胞，從人體免疫系統中逃脫存活下來。免疫檢查點抑制劑類藥物，可解除這種抑制作用，讓免疫細胞重新激活工作，消滅癌細胞。免疫檢查點抑制劑分為CTLA-4單抗和PD-1/PD-L1單抗兩種，目前由已經批準用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、膀胱癌等的治療。從免疫檢查點抑制劑的免疫機制看，研發者認為其可以針對幾乎所有的癌癥，但是藥物需要謹慎的臨床試驗證據。其他癌癥的運用還在臨床試驗中。

免疫細胞治療

除部分白血病和部分惡性淋巴瘤外，免疫細胞治療基本適用于所有的癌癥，包括晚期癌癥和其他難以治療的癌癥。即使是手術、化療、放療難以治療的轉移復發癌，通過免疫治療，也有可能達到癌癥病灶縮小，抑制癌癥的發展，甚至使癌細胞完全消失的效果。此外，免疫治療也可以用于術后復發、轉移的預防。免疫細胞治療可以與手術，化療，放療同時組合使用，因使用的是自體免疫細胞，所以副作用更小，可期待的治療效果更好，還可以緩解化療帶來的副作用，從而最大限度提高癌癥患者生存質量。

樹突細胞的發現與運用

Dr.Ralph Marvin Steinman是國際著名的免疫學者、細胞生物學家，1973年他與Dr.Zanvil.A.Cohn一起發現了“樹突細胞”(dendritic cell，也稱DC細胞)其基本機制，并在2011年10月3日被授予了諾貝爾生理學、醫學獎。

其實拉爾夫?斯坦曼博士在2007年被診斷為胰腺癌，利用其研究的樹突細胞機制，拉爾夫博士對自己進行了免疫治療，他繼續生存了4年。拉爾夫博士對自己的免疫治療采用的是體外培養樹突細胞后回注的方法。同時期，日本的醫療機構也在采用類似的方法對患者進行免疫治療。

[注]：用于免疫治療的樹突細胞來自于自體血液中的單核細胞，在免疫細胞群中承擔發現“癌細胞”并傳達信息的任務，傳達出的信息指令其他免疫細胞攻擊“癌細胞”。

▲樹突細胞的作用機制

日本的免疫細胞治療

日本的免疫細胞治療包括：αβT細胞、γδT細胞、攜帶長鏈抗原的DC疫苗(樹突細胞疫苗)、NKT細胞、NK細胞等多種治療方式。其中樹突細胞是公認最有效的，也是對實體瘤治療效果最好的。在實際治療中，根據每位患者的個體情況，使用一種或多種混合細胞的進行治療。

樹突細胞疫苗的基本原理是，通過起主要作用的樹突細胞識別和引導，再利用其他攻擊性免疫細胞鏟除癌細胞。目前接受回注方式免疫治療的多為中晚期癌癥患者，免疫治療還可以和其他標準治療方法同時使用，如放療、化療和PD1。目前為止公布的信息中，這種方法幾乎沒有副作用。

日本進行免疫治療的大多數醫療機構采用的方法：分別在體外培養樹突細胞疫苗(利用癌抗原增強對癌細胞的識別能力)和其他攻擊性免疫細胞，之后回注體內。主要機制是體外培養樹突疫苗并活性化某攻擊性免疫細胞(使其更具有攻擊能力)。2007年開始臨床治療，公布的臨床有效率約50%(有效包括腫瘤消失、縮小或無進展, 根據癌癥的種類不同)，一個療程的治療周期約為3至4個月共5-6次回注。

▲樹突細胞疫苗治療流程

隨著PD1在歐美、日本上市，實際運用于臨床后取得治療成效，免疫治療被越來越多的人了解后接受。但同時，免疫治療是個體化治療，需要具備極高水平的免疫學知識、臨床免疫治療經驗以及完善的管理流程，并有醫療機構所在國的授權等法律保證，才能保證患者的切身利益。在日本，有一些免疫細胞治療機構已經采取上述兩種療法同時開展治療。聯合療法是一種嶄新的治療方法，完全有理由期待其治療效果，這可能將是今后癌癥治療的主流方法。但是聯合療法需要主治醫師具有豐富的腫瘤治療經驗和對免疫學的深厚的理解及運用經驗，首先確保患者的安全，臨床效果還有待數據證明。

免疫治療的實例

日本就醫網介紹，據日本國內免疫治療機構統計，截止到2016年3月末，該機構實際治療的患者人數已超過19,000人，已進行的超過150,000次的免疫細胞治療，患者包括日本國內的患者和海外慕名而來的外國患者。