山本駿 醫生

日本國立癌癥研究中心中央病院

頭頸部?消化內科

擅長：食管癌及食管胃結合部癌的藥物治療

癌癥的藥物治療正在快速發展，每天都有新的治療證據出來。過去消化道腫瘤藥物治療的選擇和療效有限。如今，分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑被引入臨床治療，新型抗癌藥物-抗體偶聯藥物也已納入標準治療，取得了顯著的進展，成為了腫瘤治療的新選擇。

關于2022 年消化道腫瘤方面的新發現，日本國立癌癥研究中心中央病院的專家山本駿按照癌癥類型，總結和概述了具有重要臨床實踐影響的研究報告。我們日本就醫網將其解讀內容進行了整理，盡量用簡單易懂的語言為大家呈現。

●食管癌

1)CheckMate 648試驗

CheckMate 648是一項國際 III 期試驗，評估了順鉑+5-FU(CF)療法+納武利尤單抗、納武利尤單抗+伊匹木單抗、對比順鉑+5-FU(CF)療法在未經治療的、不可切除的晚期或復發性食管鱗癌中的優越性。主要終點是 PD-L1 陽性(TPS ≥ 1)患者的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)。

研究共納入970例患者，PD-L1陽性患者中，中位OS在CF治療組為9.1個月，納武利尤單抗聯合組為15.4個月，納武利尤單抗+伊匹木單抗聯合組為 13.7 個月;在總體人群中，CF 治療組中位 OS 為 10.7 個月，納武利尤單抗聯合組為 13.2 個月，納武利尤單抗+伊匹木單抗聯合組為 12.8 個月。

結合2021年KEYNOTE-590的研究結果，CF+納武利尤單抗聯合治療、納武利尤單抗+伊匹木單抗聯合治療、CF+帕博利珠單抗聯合治療為《2022年食管癌臨床實踐指南》提供了A級證據。推薦其作為不可切除的晚期或復發性食管癌的一線治療。

2)JCOG1109 (NExT) 試驗

JCOG1109(NExT)試驗是在既往未經治療、可根治性切除的局部晚期食管鱗癌(cT1N1-3M0、cT2-3N0-3M0)患者中進行的一項多中心III期試驗。旨在比較兩藥化療(順鉑+5-FU，CF化療)、三藥化療(多西他賽+順鉑+5-FU，DCF化療)和兩藥化療+放療(順鉑+5-FU，CF-RT療法)作為新輔助治療手段的療效。主要終點是總生存期(OS)。

研究共納入 601 名患者，CF 治療組的主要終點中位 OS 為 5.6 年(3年生存率：62.6%)，DCF 治療組未達到主要終點(3 年生存率：72.1%)。CF-RT 組在 7年時并未表現出優勢(3 年生存率：68.3%)。CF治療的病理完全緩解率為2.2%，DCF治療為18.6%，CF-RT治療為36.7%，與長期結果不成正比。其原因是CF-RT組在7~8年后因其他疾病死亡的人數最多。這提示可能存在晚期放射效應。

基于本研究結果，《2022年食管癌臨床實踐指南》A級證據推薦DCF治療作為術前化療的標準治療。

●結直腸癌

PARADIGM試驗

PRADIGM 研究是一項多中心III期研究，旨在評估 mFOLFOX6+帕尼單抗與 mFOLFOX6+貝伐珠單抗治療既往未接受治療的RAS野生型不可切除晚期/復發性結直腸癌的優越性。主要終點是左側腫瘤人群和總人群的總生存期(OS)。

本研究共納入 823 例患者，主要終點之一是左側原發腫瘤組的中位總生存期(OS)，貝伐珠單抗聯合化療組為 34.3 個月，帕尼單抗聯合化療組為 37.9 個月。而在總體人群中，貝伐珠單抗組為 31.3 個月，帕尼單抗組為 36.2 個月。帕尼單抗組顯示出了優勢。

綜合本試驗結果和《2022年結直腸癌治療指南》，推薦MSS且RAS/BRAF野生型，左側不可切除的晚期或復發性結直腸癌患者首選帕尼單抗聯合化療。

●膽管癌

1)TOPAZ-1試驗

TOPAZ-1試驗是一項安慰劑對照的國際聯合III 期試驗，旨在驗證吉西他濱+順鉑(GC)聯合療法與GC+durvalumab(度伐利尤單抗)在既往未治療、不可切除的晚期或復發性膽管癌中的優越性，主要終點是總體人群的總生存期 OS。

共有 685 名患者參加了這項研究。GC組的緩解率為18.7%，durvalumab 聯合治療組為 26.7%。這些結果表明，GC+durvalumab 療法已經成為不可切除的晚期/復發性膽管癌的新標準療法。預計未來durvalumab用于膽道癌的適應癥將在日本擴大。

2)JCOG1202(ASCOT)試驗

JCOG1202(ASCOT)是一項多中心 III 期試驗，評估手術與術后 S-1 治療在既往未經治療的可切除膽管癌中的優越性。主要終點是總體人群的總生存期OS。

本研究共入組 440 例患者，主要終點為3 年總生存期OS率。單純手術組為 67.6%，術后 S-1 治療組為 77.1%。單純手術組無復發生存率為50.9%，術后S-1治療組為62.4%，呈現良好趨勢。

基于這些結果，術后 S-1療法已在日本確立為可切除膽管癌的標準療法。

●神經內分泌癌

1)JCOG1213(TOPIC-NEC)試驗

JCOG1213(TOPIC-NEC)研究調查了臨床實踐中經常使用的依托泊苷和順鉑聯合(EP)療法，以及伊立替康和順鉑聯合(IP)療法治療未經治療的不可切除的原發性胃腸道神經內分泌癌(NEC)。這是一項開放標簽、多中心、頭對頭對比的 III 期試驗。主要終點是總生存期 OS。

本研究共入組 170 例患者， EP治療組中位總生存期 OS為 12.9 個月，IP 治療組為 10.9 個月，無顯著差異。EP治療組的中位無進展生存期 PFS 為 5.6 個月，IP 治療組為 5.1 個月。EP 治療組的緩解率為 54.5%，IP 治療組為52.5%。不良反應中發熱性中性粒細胞減少癥(EP 治療組：26.8%，IP 治療組：12.2%)發生頻率較高，主要為3 ~4 級不良事件。不過預防性使用 G-CSF 制劑可降低發病率。

這項研究結果表明，EP 和 IP 療法都可以作為罕見癌癥-不可切除的 NEC的初始治療選擇。然而，無論選擇哪種治療方法，預后仍局限于1年左右，需要進一步的治療開發。

綜上所述

2022年是值得紀念的一年，不僅有免疫檢查點抑制劑和分子靶向藥物，還有細胞毒性抗癌老藥，更新了日本消化道腫瘤藥物治療的治療體系。

另外，在不可切除的晚期/復發性胃癌一線治療的SPOTLIGHT試驗中，以Claudin18.2為靶點的zolbetuximab(佐妥昔單抗)+ mFOLFOX6療法對比mFOLFOX6療法，顯著延長了PFS和OS。預計新治療方法的證據將在 2023 年產生。