2022 年12月，在日本膽管學(xué)會(huì)舉行的膽管癌講座上，來自日本QST醫(yī)院(原國立放射線科學(xué)研究所)的若月優(yōu)博士介紹了“肝內(nèi)膽管癌的重離子治療”。日本就醫(yī)網(wǎng)將講座內(nèi)容整理出來分享給有需要的朋友們。

重離子治療特點(diǎn)：高劑量聚集以提高生物效應(yīng)

手術(shù)、化療和放療被稱為癌癥治療的三大支柱，并且這三大支柱中的每一個(gè)都在進(jìn)化。例如，減輕患者負(fù)擔(dān)的微創(chuàng)手術(shù)-達(dá)芬奇的機(jī)器人手術(shù)、化療中的分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，放療中的重離子治療等等。

放療機(jī)械的精度已經(jīng)很高，即使是傳統(tǒng)的X射線治療也已經(jīng)達(dá)到了劑量濃度極高的程度。而重離子放療除了高劑量濃度之外，還結(jié)合了另外1個(gè)特點(diǎn)：提高了攻擊癌細(xì)胞的能力及放射生物學(xué)效應(yīng)。

從劑量分布來看，當(dāng)用普通X射線治療時(shí)，大量輻射會(huì)聚集于病灶并穿透病灶。而重離子束可以在某一深度停止。不僅減少了射線在病灶前的聚集，將射線聚集于病灶，而且射線幾乎不會(huì)穿透到病灶后方。目前使用X射線進(jìn)行的高精度放射治療是通過從各個(gè)方向施加輻射來集中劑量的方法。

下圖是肝細(xì)胞癌放射治療的一個(gè)例子。左邊的劑量分布圖顯示了立體定向體部放療(SBRT)的治療情況，從七個(gè)不同的方向?qū)Ω闻K中的癌病灶進(jìn)行集中輻射，使非常高劑量的輻射集中在病灶。但這有一個(gè)缺點(diǎn)：輻射是從不同的方向發(fā)出的，這導(dǎo)致少量的輻射會(huì)散布在周圍。

而重離子放療利用重離子束的停止特性，可以僅從兩個(gè)方向?qū)Σ∽儏^(qū)域施加高劑量的放射線，可以在幾乎沒有損傷的情況下對(duì)正常肝臟進(jìn)行治療。這就是重離子治療的主要特征之一。

放射療法可以通過斷裂DNA雙鏈來殺死癌細(xì)胞。普通射線只能一條一條地破壞DNA鏈，而重離子束中的碳離子束可以輕松同時(shí)切割雙鏈，治療效果比X射線高出兩到三倍。

由于重離子放射治療比傳統(tǒng)的X射線具有更高的劑量聚集性，因此更安全、更有效。具有前景廣闊、適合短期治療的特點(diǎn)，并且能夠用于普通X射線和質(zhì)子線難以起效的癌癥。

日本重離子治療的歷史和成績(jī)

1977年，美國勞倫斯伯克利國家實(shí)驗(yàn)室在世界上首次進(jìn)行了重離子放射治療。當(dāng)時(shí)CT、MRI等影像診斷技術(shù)尚未普及，無法進(jìn)行精準(zhǔn)治療。15年里只進(jìn)行了400例治療。從那以后，美國就停止了重離子治療，再?zèng)]有使用過。而日本在勞倫斯伯克利國家實(shí)驗(yàn)室的治療一結(jié)束就開始重離子治療。這項(xiàng)技術(shù)在日本得到了蓬勃發(fā)展。

上圖是日本重離子治療的歷史，黑字代表的是QST醫(yī)院(原國立放射線科學(xué)研究所：NIRS)，藍(lán)字表示其他醫(yī)療結(jié)構(gòu)。1988年日本開始建造醫(yī)用加速器(HIMAC)，1994年開始重離子放射治療的臨床試驗(yàn)。大約10年后，臨床試驗(yàn)的結(jié)果得到認(rèn)可，從2003年開始重離子治療被納入先進(jìn)醫(yī)療，骨和軟組織腫瘤自2016年起納入保險(xiǎn)范圍，頭頸部腫瘤和前列腺癌自2018年納入保險(xiǎn)范圍. 2022年春季，肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)、宮頸腺癌也被納入醫(yī)保范圍。

目前在日本有7個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和設(shè)施在進(jìn)行重離子放射治療。全世界共有14個(gè)，歐洲只有4個(gè)，中國只有3個(gè)。也就是說，世界上一半的重離子放射治療設(shè)施都在日本。在美國，由于勞倫斯伯克利的失敗經(jīng)驗(yàn)，目前沒有提供治療的機(jī)構(gòu)和設(shè)施，但梅奧診所佛羅里達(dá)校區(qū)去年開始建造重離子設(shè)施。

在很多人的印象中，歐美國家在尖端醫(yī)療方面更先進(jìn)。但在重離子治療領(lǐng)域上，日本才是處于世界領(lǐng)先地位的。

從QST醫(yī)院每年的收治人數(shù)變化來看，自1994年開始收治以來，收治人數(shù)逐漸增加。到2022年3月，已經(jīng)收治14000多名病患。起初都是進(jìn)行臨床試驗(yàn)，之后向先進(jìn)醫(yī)療、保險(xiǎn)醫(yī)療過渡。去年，超過60%的患者接受了醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋的重離子治療。2022年4月份以來，很多病種都納入了醫(yī)保范圍，目前約80%的收治患者都在醫(yī)保范圍內(nèi)。

重離子治療肝內(nèi)膽管癌的成績(jī)

2022年4月，無法切除的肝內(nèi)膽管癌的重離子治療被納入(日本)保險(xiǎn)范圍。

據(jù)日本厚生勞動(dòng)省發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示：85例接受重離子放療的肝內(nèi)膽管癌患者1年生存率為79%，2年生存率為47.6%，3年生存率為37.7%，中位生存時(shí)間為22.1個(gè)月。不良事件中，5例(5.9%)發(fā)生3級(jí)以上不良事件，膽管狹窄3例、胃出血、膽道出血5例。

而常規(guī)放療的肝內(nèi)膽管癌患者2年生存率為18.3%，中位生存時(shí)間為10.4個(gè)月。SBRT的2 年生存率為25.3%，中位生存時(shí)間為11.7個(gè)月。

這表明，重離子治療肝內(nèi)膽管癌具有顯著的療效。

肝內(nèi)膽管癌，如果可以通過手術(shù)切除，優(yōu)先建議切除。如果不能手術(shù)，以往化療是唯一的選擇。而如今，重離子放射治療是一種新的選擇。在QST醫(yī)院，肝內(nèi)膽管癌患者每日進(jìn)行一次治療，一共進(jìn)行4天。需要注意的是，重離子治療只是一種局部治療。而肝內(nèi)膽管癌很容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此在使用重離子放射治療前，如果可能的話，治療前后建議進(jìn)行化療。

至于副作用，暴露于重離子照射區(qū)域的部分會(huì)出現(xiàn)肝功能下降。與手術(shù)相比，肝功能的下降是輕度的，在極少數(shù)情況下可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損傷。還可能引起胃腸道損傷。當(dāng)重離子放射線以治愈癌癥所需的劑量照射到大腸、小腸和十二指腸時(shí)，可能會(huì)引發(fā)潰瘍和出血。因此，重離子治療的條件之一是照射部位需與胃腸道保持一定的距離。一旦出現(xiàn)此類癥狀，需要經(jīng)常使用內(nèi)窺鏡進(jìn)行觀察。

照射部位附近的皮膚可能會(huì)變紅，但一個(gè)月左右就會(huì)好轉(zhuǎn)。接近肺部的治療可能導(dǎo)致肺炎、胸膜炎或胸腔積液。這種情況很少見，即使出現(xiàn)也通常會(huì)在大約一年的時(shí)間內(nèi)緩慢改善。如果病灶靠近肋骨，照射可能會(huì)引發(fā)肋骨骨折。通常發(fā)生在照射后6個(gè)月~2年的時(shí)間里，有疼痛感。但服用止痛藥觀察半年左右的時(shí)間，骨折處閉合，疼痛消失。

下面這個(gè)肝內(nèi)膽管癌的病例進(jìn)行了4次 共60 Gy的重離子照射，病灶得到了大范圍的治療。由于癌細(xì)胞可能發(fā)生較廣泛的轉(zhuǎn)移，原則上需要照射約1cm的范圍。在某些情況下，可能會(huì)沿膽管照射2cm的范圍。右邊的圖像是治療3個(gè)月后，病灶仍然存在。重離子束的一個(gè)特點(diǎn)是病灶變化緩慢，所以通常三個(gè)月后仍可見病灶。周圍的黑色部分是照射范圍，正在逐步變黑。這部分的癌細(xì)胞基本已經(jīng)沒有了功能。一年后，像斑點(diǎn)似的病灶仍然存在，但它們明顯縮小了。從開始治療到現(xiàn)在快3年，患者一直沒有復(fù)發(fā)。

再介紹一例橫跨肝臟兩葉的17 cm的巨大肝細(xì)胞癌。手術(shù)難度大，進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的化療后病灶大小并沒有變化。在QST醫(yī)院，醫(yī)生對(duì)覆蓋肝臟三分之二的非常大的區(qū)域施加了4次共計(jì)60 Gy 的照射。從開始治療到現(xiàn)在已經(jīng)過去了半年，患者沒有出現(xiàn)肝功能異常。

QST醫(yī)院重離子治療肝內(nèi)膽管癌的條件

首先，病灶必須是無法切除的。

如果可以手術(shù)切除，醫(yī)院會(huì)將患者轉(zhuǎn)診到其他醫(yī)院。不僅是肝內(nèi)膽管癌，還有肝細(xì)胞癌的治療，QST醫(yī)院將與千葉大學(xué)消化內(nèi)科和肝膽胰外科共同討論以確定最終的治療方針。

其次，包括并發(fā)癥在內(nèi)，沒有肝外病變。

有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者不適用。因此，重離子治療不適用于肝門部膽管癌、肝外膽管癌以及遠(yuǎn)端膽管癌。對(duì)于肝門部膽管癌，如果病變僅位于肝內(nèi)，有可能進(jìn)行治療。

第三，預(yù)測(cè)治療后可確保肝功能。

如果病灶與胃腸道完全接觸，如上所述治療會(huì)變得非常棘手。可能的話病灶距離胃腸道1cm，至少5mm才能進(jìn)行重離子治療。不過，現(xiàn)在有了插入墊片等新方法，即使病灶接觸到胃腸道也有可能進(jìn)行治療。

重離子放射治療之所以沒有普及的原因之一是設(shè)備非常龐大且昂貴。而日本國內(nèi)目前只有7家機(jī)構(gòu)能夠?qū)嵤┲仉x子治療，還不能夠滿足治療需求。所以我們目前正在開發(fā)一種稱為“量子手術(shù)刀”的新治療設(shè)備。尺寸大約為普通重離子設(shè)備的1/40。如果能夠開發(fā)成功，日本將能夠普及重離子治療。

QST醫(yī)院在進(jìn)行靶向同位素治療和免疫治療與重離子治療相結(jié)合治療的研究和開發(fā)，以建立一個(gè)真正理想的多學(xué)科治療。目前，重離子放射治療還無法對(duì)已發(fā)生轉(zhuǎn)移的病灶進(jìn)行治療，但通過與新療法相結(jié)合，仍有可能繼續(xù)擴(kuò)大治療適應(yīng)癥。