乳腺癌根據(jù)癌細(xì)胞的性質(zhì)不同分五種亞型。乳腺癌的藥物治療需要針對(duì)每種亞型選擇不同的治療方法。而且，手術(shù)前和手術(shù)后的藥物治療也會(huì)因亞型不同，有不同的治療效果和預(yù)后。原圣路加國際醫(yī)院乳腺外科主任林直樹教授將為我們用簡單易懂的語言和圖表來講述乳腺癌藥物治療的現(xiàn)狀，包括乳腺癌的亞型、以及每種亞型的治療策略。

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乳腺癌按癌細(xì)胞性質(zhì)分哪些亞型?

在2008年以前，乳腺癌的藥物治療標(biāo)準(zhǔn)是，當(dāng)腫瘤大于2cm或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，在手術(shù)的基礎(chǔ)上加用抗癌藥物治療。近年來，根據(jù)癌細(xì)胞特征分類的亞型在確定治療策略和預(yù)后方面變得非常重要。2009年，圣加侖國際乳腺癌協(xié)會(huì)提出了“亞型分類”，即根據(jù)激素受體和HER2(人類表皮生長因子受體2型)的表達(dá)狀態(tài)對(duì)乳腺癌進(jìn)行分類。

根據(jù)激素受體、HER2蛋白以及代表癌細(xì)胞增殖能力的Ki-67的表達(dá)狀態(tài)，乳腺癌分為五種亞型。

表1 乳腺癌亞型分類

激素受體

乳腺癌可分為激素受體陽性和激素受體陰性兩大類。激素受體包括“雌激素受體(ER)”和“孕激素受體(PR)”。當(dāng)癌細(xì)胞的細(xì)胞核中出現(xiàn)大量激素受體時(shí)，即為激素受體陽性。通常只根據(jù)ER 是陽性或陰性來判斷是否為激素受體陽性。在ER陽性乳腺癌中，癌細(xì)胞的增殖與雌激素有關(guān)。

HER2蛋白

HER2 是一種出現(xiàn)在癌細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)，高水平的 HER2 蛋白質(zhì)會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。HER2蛋白含量越高，手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就越高。以往被認(rèn)為是高度惡性的類型，但隨著抑制HER2的分子靶向藥物曲妥珠單抗的開發(fā)，預(yù)后有所改善。

Ki-67

Ki-67代表的是癌細(xì)胞的增殖能力，數(shù)值越高，癌細(xì)胞增殖速度越快，需要接受抗癌藥物治療。作為一項(xiàng)預(yù)后標(biāo)志物，Ki-67僅被用于激素受體陽性乳腺癌。對(duì)于 HER2 陽性和三陰性乳腺癌患者來說，它的預(yù)測并不完善，評(píng)估的可重復(fù)性也存在問題。乳腺癌具有高度異質(zhì)性，目前尚未確定Ki-67的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，比如在何處切除組織做病理，檢查多大范圍才能獲得準(zhǔn)確的數(shù)值等。而且現(xiàn)實(shí)中，不同醫(yī)院查出的數(shù)值往往有很大的差異。

另外，Luminal A型和Luminal B型 (HER2陰性)的區(qū)別在于Ki-67的表達(dá)情況，判定值有說是14%，也有說是20%，尚無標(biāo)準(zhǔn)。近年來更準(zhǔn)確的標(biāo)記物，例如 Oncotype DX檢測(癌組織的基因檢測)和 MammaPrint檢測(在基因水平上觀察乳腺癌性質(zhì)的測試)已經(jīng)被開發(fā)出來。

亞型分類最初是根據(jù)乳腺癌癌細(xì)胞的基因表達(dá)狀態(tài)創(chuàng)建的。但由于事實(shí)上是不可能在基因水平上進(jìn)行評(píng)估的，因此采用的是一種稱為免疫染色的方法來代替的。即對(duì)癌組織進(jìn)行染色，并通過計(jì)算染色區(qū)域的擴(kuò)散程度和數(shù)量來確定陰性或陽性結(jié)果。例如，即使病人被診斷為 Luminal A，準(zhǔn)確度也只有80% ~85%。即使是 Luminal A 型，也有可能混入 Luminal B 型，反之亦然。

根據(jù)不同亞型進(jìn)行術(shù)前藥物治療的意義

原發(fā)性乳腺癌的藥物治療采用術(shù)前藥物治療和術(shù)后藥物治療。術(shù)后藥物治療長期以來一直被用來預(yù)防復(fù)發(fā)，但一項(xiàng)名為 NSABP 的大型臨床試驗(yàn)的 B-18 和 B-27 組試驗(yàn)結(jié)果表明，術(shù)前藥物治療同術(shù)后藥物治療一樣，對(duì)預(yù)后可以獲得同樣的改善效果，術(shù)前藥物治療已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一。乳腺癌的藥物治療采用化療藥物(常規(guī)細(xì)胞殺傷抗癌藥物)、分子靶向藥物、激素治療藥物，但術(shù)前藥物治療主要以化療(和分子靶向藥物)為主。

術(shù)前化療的第一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以縮小腫瘤的大小。接受術(shù)前化療的病人中大約 60~ 70% 的人腫瘤會(huì)縮小。其次，腫瘤變小可能增加保乳手術(shù)的機(jī)會(huì)。不必進(jìn)行乳房全切對(duì)患者來說是最大的好處。第三，術(shù)前化療可以確認(rèn)治療的有效性。術(shù)后藥物治療是在切除癌組織后進(jìn)行的，是否真的有效并不清楚。而術(shù)前化療是在癌組織存在時(shí)進(jìn)行，因此可以確認(rèn)到治療效果。而且，約20~25%的患者在進(jìn)行術(shù)前化療后可以達(dá)到病理完全緩解(pCR)，也就是說，不僅腫瘤變小，而且所有癌細(xì)胞消失。pCR 是一個(gè)非常好的預(yù)后標(biāo)志物。因此可以說，術(shù)前化療具有很多好處。

近年來已經(jīng)明確，不同亞型的治療效果和預(yù)后有所不同，術(shù)前藥物治療的意義和作用也因亞型不同而有很大差異。

表2 基于亞型分類的藥物治療選擇

根據(jù)個(gè)體情況選擇治療方案

乳腺癌的藥物治療可以根據(jù)患者癌癥的性質(zhì)來選擇相匹配的藥物，但治療選擇依舊復(fù)雜。例如，即使是HER2陽性或三陰性乳腺癌，術(shù)前化療能夠充分受益，但術(shù)后藥物治療仍然需要根據(jù)手術(shù)方式、患者的意愿和具體病情來進(jìn)行選擇。

如今，越來越多的人在全乳房切除術(shù)后進(jìn)行乳房重建。根據(jù)重建時(shí)期的不同，重建可分為初次重建和二次重建。初次重建是與乳腺癌手術(shù)同時(shí)進(jìn)行的，二次重建是在術(shù)后一段時(shí)間后進(jìn)行的。對(duì)于初次重建，需要在8個(gè)月至1年后進(jìn)行假體植入等手術(shù)。可以選擇在等待期間接受化療。

近年來年輕女性乳腺癌病例不斷增加，因此有必要考慮冷凍保存受精卵或卵子以提高生育能力，并在完成抗癌治療后嘗試懷孕。在這種情況下，通過先進(jìn)行手術(shù)，稍微推遲化療以獲取進(jìn)行取卵之類的時(shí)間。當(dāng)然，也有一些患者因?yàn)閾?dān)心患癌癥而想要先進(jìn)行手術(shù)。因此，醫(yī)生有必要和患者仔細(xì)確認(rèn)后決定是選擇術(shù)前藥物治療還是術(shù)后藥物治療。

對(duì)于年輕的乳腺癌患者，根據(jù)家族史和惡性程度，可能還需要進(jìn)行遺傳咨詢。如果懷疑有遺傳傾向，對(duì)側(cè)乳房罹患乳腺癌或罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，隨訪的方法也會(huì)發(fā)生變化。手術(shù)的方式也會(huì)不同。例如，可以部分切除，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，那么乳房全切會(huì)更合適。雖然說，乳房部分切除可以保留乳房，但在選擇手術(shù)方法之前必須意識(shí)到保乳的缺點(diǎn)。例如乳房變形、追加切除的可能性以及局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，越來越多的人接受乳腺癌基因檢測。這不僅關(guān)系到患者本人，還會(huì)影響到患者的姐妹和孩子，因此，當(dāng)疑似遺傳性乳腺癌時(shí)，建議進(jìn)行遺傳基因的檢測。檢查與患癌相關(guān)的BRCA1 和 BRCA2 基因是否存在致病突變，這些基因可能與癌癥的發(fā)展有關(guān)。通常，三陰性乳腺癌多數(shù)具有BRCA1突變，激素受體陽性乳腺癌多具有BRCA2突變。檢測為陽性的人，通常會(huì)進(jìn)行“預(yù)防性切除”尚無異常的乳房和卵巢等以降低患病風(fēng)險(xiǎn)(日本很少這樣做)。

目前，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究通過圖像引導(dǎo)技術(shù)術(shù)中進(jìn)行活檢來檢測癌細(xì)胞是否完全消失。現(xiàn)階段，即使通過術(shù)前化療獲得了 pCR，患者仍然需要手術(shù)來確認(rèn)癌癥已經(jīng)消失。如果能夠提前準(zhǔn)確判斷是否達(dá)到pCR，就可以避免手術(shù)，這就是術(shù)前藥物治療的最大好處。