斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)和遺傳學(xué)助理教授Christina Curtis聯(lián)合其他4所研究機構(gòu)，分析了近3000名患者的基因數(shù)據(jù)，通過三維計算機模擬分析，發(fā)現(xiàn)高達80%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，可能在原始腫瘤長到不到芝麻粒大小(約0.01立方厘米，100萬個癌細胞)的時候，就擴散到體內(nèi)的其他地方了，而且這個大小目前在臨床上是檢測不到的。這是近日發(fā)表在著名期刊《自然·遺傳學(xué)》上的研究。

▲ Christina Curtis

“這一發(fā)現(xiàn)非常令人驚訝，”Christina Curtis博士說。“這表明癌癥在誕生之初就獲得了轉(zhuǎn)移能力。顯然，我們的結(jié)論與轉(zhuǎn)移發(fā)生在癌癥晚期這個流行假設(shè)相反，會對患者分期、治療和早期檢測產(chǎn)生一定的影響。”

進入21世紀，我們都認為癌癥是一種基因病，癌細胞的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移，是體細胞逐漸積累基因突變導(dǎo)致的，因此主流觀點認為，當腫瘤發(fā)展到一定程度之后，會有一部分細胞獲得轉(zhuǎn)移的能力。

然而，近年來，已經(jīng)有研究人員在早期乳腺腫瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)擴散出去的腫瘤細胞，在早期乳腺癌和胰腺癌的小鼠模型中，研究人員也發(fā)現(xiàn)了播散出去的腫瘤細胞。

這就讓一些研究人員對主流觀點產(chǎn)生了質(zhì)疑。還有一些科學(xué)家被這些新發(fā)現(xiàn)吸引，他們想知道，如果癌細胞能在腫瘤形成的早期就開始擴散，那么究竟有多早呢?觸發(fā)的機制又是什么呢?要解答上面的問題，科學(xué)家必須同時研究原發(fā)病灶的腫瘤和轉(zhuǎn)移灶的腫瘤。然而，同時在大量患者身上獲取兩處腫瘤組織有一定的難度，因此，目前還沒有研究能評估人類癌癥的轉(zhuǎn)移時間。

Christina Curtis博士團隊將寶壓在了腸癌上。腸癌發(fā)病率和死亡率都比較高，且研究的比較多，因此腸癌的驅(qū)動基因與疾病發(fā)展之間的關(guān)系也相對比較清楚。而且腸癌的主要轉(zhuǎn)移對象肝臟，和罕見轉(zhuǎn)移對象大腦，也能通過切除獲取轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織。

雖然目前腸癌轉(zhuǎn)移的主流模型也是腫瘤經(jīng)過一系列的克隆進化之后，到晚期才轉(zhuǎn)移。但是也有數(shù)據(jù)證明，腸癌也是“天生的壞種”，在腫瘤誕生的早期就具備了轉(zhuǎn)移的能力。

研究人員在多個研究隊列中，找到23例存在肝轉(zhuǎn)移或者腦轉(zhuǎn)移的腸癌患者。其中10例腦轉(zhuǎn)移患者有72份組織活檢樣本，13例肝轉(zhuǎn)移患者有46份組織活檢樣本。研究人員給這118個組織樣本做了全外顯子基因組測序分析，以便從中發(fā)現(xiàn)腸癌轉(zhuǎn)移的路徑和時間。

研究人員將原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的基因突變做了個比對，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的癌癥驅(qū)動基因之間保持了高度的一致性。KRAS，TP53，SMAD4等的突變在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤也是一致的。此外，這兩處的腫瘤也可能共享SNV和小插入缺失。

基于上面的基因變異數(shù)據(jù)，研究人員給每位患者的腫瘤發(fā)展歷程做了個進化樹，這就相當于給癌細胞做了個家譜，看看他們一代代是如何傳遞下去的。

基于這些進化樹，研究人員清晰地發(fā)現(xiàn)，在可以分析的21名患者中，有17名患者的轉(zhuǎn)移灶是從一小撮癌細胞，甚至是一個癌細胞發(fā)育而來，而且從整個進化樹來看，這些形成轉(zhuǎn)移灶的細胞形成于腫瘤發(fā)展的早期。這就暗示，在腸癌誕生的初期，這些形成轉(zhuǎn)移灶的癌細胞就離家出走了。

▲ 腸癌發(fā)家史

那這個早期到底是多早呢?或者換個更直觀的說法：癌細胞開始離家出走的時候，腫瘤有多大呢?

對于這個問題，目前這個進化樹模型是難以回答的。不過這也難不倒在計算生物學(xué)方面受過專業(yè)訓(xùn)練的Christina Curtis博士。她帶領(lǐng)團隊開發(fā)了一個三維計算模型，這個模型可以模擬在不同的參數(shù)條件下腫瘤的大小，及其與疾病進展和基因變異之間的關(guān)系。

有了這個模型，他們很快就算出了21名患者癌細胞轉(zhuǎn)移時的腫瘤大小。結(jié)果，那17名(83%)早期轉(zhuǎn)移的患者，轉(zhuǎn)移的真是非常早啊。在腸道腫瘤體積不足0.01立方厘米，也就是不到100萬個細胞的時候，一部分癌細胞就已經(jīng)離家出走了。甚至有4名患者，在腫瘤只有1萬個細胞，體積只有0.0001立方厘米的時候，就轉(zhuǎn)移了。。。

從理論上講，體積小于0.01立方厘米的腫瘤，在臨床上是檢測不到的。這就意味著，對于那17位患者而言，幾乎是腫瘤一誕生，就是晚期。這些癌細胞那真是配得上“天生的壞種”這個稱呼。

研究人員又調(diào)用了MSK-Impact和GENIE研究中2751名腸癌患者的測序數(shù)據(jù)。這2751名患者診斷結(jié)果明確，有938名患者為IV期轉(zhuǎn)移性腸癌患者，另外的1813名患者為I-III期的早期腸癌患者;此外，這些患者的基因變異數(shù)據(jù)也比較完整。

將這些數(shù)據(jù)與上面的結(jié)果相結(jié)合，研究人員有了不小的發(fā)現(xiàn)。

“我們發(fā)現(xiàn)特定的突變組合可以預(yù)測轉(zhuǎn)移，”Christina Curtis博士說。例如，一個名為PTPRT的基因突變與經(jīng)典結(jié)直腸癌驅(qū)動基因的突變相結(jié)合，幾乎只在轉(zhuǎn)移性癌癥患者中出現(xiàn)。

▲ 腸癌的進化轉(zhuǎn)移史

之前有研究表明，PTPRT功能的喪失會增加一個名為STAT3蛋白的活性，從而增強了細胞的存活能力，因此STAT3有可能是個不錯的抗癌靶點。

此外，PTPRT的基因突變或許還可以用于指導(dǎo)患者的治療。如果切下的早期腫瘤中發(fā)現(xiàn)這個基因變異，或許可以考慮全身輔助化療。當然，這個還需要臨床研究去驗證。