2019年諾華制藥的CD19嵌合抗體CAR-T療法在日本上市，除了其治療濾泡性淋巴瘤的完全緩解率達(dá)到65%，總緩解率達(dá)到83%的高有效率受到關(guān)注，高達(dá)3,350萬日元的治療費(fèi)用也令人結(jié)舌。2021年6月日本政府承認(rèn)了東京大學(xué)開發(fā)的GΔ47溶瘤病毒治療腦腫瘤，但嚴(yán)格限制了使用條件和藥物許可時(shí)間。這是世界上第一個(gè)正式上市的抗腫瘤病毒療法。

病毒療法也屬于免疫療法，理論上容留病毒是治療實(shí)體癌癥最有效的方法，現(xiàn)在該領(lǐng)域的藥品開發(fā)競(jìng)爭(zhēng)越發(fā)激烈。用病毒感染腫瘤，使之溶解消褪。世界各國(guó)使用病毒溶解實(shí)體腫瘤已經(jīng)研究了很多年(100年前就開始嘗試了)，人們發(fā)現(xiàn)使用已有病毒治療惡性腫瘤療效非常有限，而進(jìn)行過基因改造的病毒卻十分值得期待。日本政府批準(zhǔn)的溶瘤病毒Δ47除了治療腦腫瘤，也可治療其他實(shí)體腫瘤，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。日本就醫(yī)網(wǎng)盤點(diǎn)了一下日本正在開發(fā)的病毒產(chǎn)品，截止到2021年8月的信息如下表。

1. 腫瘤溶解病毒GΔ47

腫瘤溶解性病毒GΔ47是以皰疹病毒1型(HSV1)為骨架的重新編輯基因的病毒。因?yàn)樗辉谀z質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中增殖并發(fā)揮細(xì)胞毒活性，對(duì)正常細(xì)胞幾乎沒有影響。它是由東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所教授藤堂具紀(jì)開發(fā)并由第一三共制成藥品投入實(shí)際應(yīng)用。

日本國(guó)內(nèi)的II期研究的中期分析顯示GΔ47的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者1年生存率為92.3%，效果良好。根據(jù)日本藥品和醫(yī)療器械管理局(PMDA)2021年5月13日的審查報(bào)告，從提交的材料來看該產(chǎn)品對(duì)惡性膠質(zhì)瘤具有一定療效，安全性尚可。但由于目前信息有限，即使在批準(zhǔn)生產(chǎn)和使用后仍需繼續(xù)評(píng)估和確認(rèn)該產(chǎn)品的有效性和安全性。安全性方面，本品單獨(dú)或與替莫唑氨聯(lián)合治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤時(shí)，需要注意的不良反應(yīng)有免疫反應(yīng)相關(guān)的癥狀、骨髓抑制、發(fā)作痙攣、腦水腫和顱內(nèi)腫瘤出血。基于上述資料，日本政府同意將本品納入社保目錄，8月12日定價(jià)1，431,918日元，1ml/1瓶。本品的有效性未經(jīng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，屬于期待許可藥品(驗(yàn)證無效將下架)，2021年11月1日開始在指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)開始投入使用，需要繼續(xù)記錄2年的治療成績(jī)。因?yàn)槟z質(zhì)母細(xì)胞瘤治療手段有限，人們對(duì)本品給予了很大的期待。

2.端粒溶解蛋白(OBP-301)

OBP-301是日本岡山大學(xué)消化器官外科教授藤原俊義開發(fā)的腫瘤溶解病毒制品。2019年經(jīng)協(xié)議由中外制藥獨(dú)家開發(fā)和生產(chǎn)。OBP-301是一種包含端粒酶基因的限制增殖性腺病毒，應(yīng)腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性高，本品和區(qū)別正常細(xì)胞，選擇性在腫瘤中增殖并破壞腫瘤。但本品對(duì)骨髓正常細(xì)胞(端粒酶活性高)有影響，臨床試驗(yàn)中顯示了一定的骨髓功能下降。在高齡，只可接受放療的食管癌患者參加的臨床試驗(yàn)中測(cè)算除了可使用OBP-301的劑量，2019年4月日本批準(zhǔn)使用，2020年6月美國(guó)FDA品準(zhǔn)用于罕見病。副反應(yīng)可控，但療效方面還需等待臨床試驗(yàn)的結(jié)果。正在開發(fā)的新一代制劑為針對(duì)p53變異的腺病毒，藥品開發(fā)代號(hào)為OBP-702。臨床前試驗(yàn)已經(jīng)確認(rèn)端粒溶解蛋白有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，破壞間質(zhì)細(xì)胞的能力也很強(qiáng)。正準(zhǔn)備啟動(dòng)骨肉瘤、直腸癌、胰腺癌的臨床試驗(yàn)。

3.仙臺(tái)病毒

仙臺(tái)病毒是一種屬于副粘病毒科呼吸道病毒屬的病毒，Hemagglutinating Virus of Japan(HVJ)。正式名稱為小鼠副流感1型病毒，是一種感染小鼠和大鼠并引起肺炎的RNA病毒。在癌癥治療中的開發(fā)，始于大阪大學(xué)的生物研究，主要由企業(yè)ジェノミディア開發(fā)的生物制劑HVJ-E最接近實(shí)際應(yīng)用的基因治療模型。這是一種以仙臺(tái)病毒為骨骼的非病毒制劑基因治療模型，曾進(jìn)行過醫(yī)師主導(dǎo)的前列腺癌治療。但是參與開發(fā)的相關(guān)企業(yè)公布很難生產(chǎn)穩(wěn)定的制劑。BioKnife® 是一種在保留仙臺(tái)病毒骨架的同時(shí)開發(fā)的限制增殖的新制劑，由原ディナベック公司和九州大學(xué)聯(lián)合開發(fā)。腫瘤特異性浸潤(rùn)性SeV載體刪除了SeV載體中參與病毒顆粒形成的M基因，使感染該病毒的細(xì)胞內(nèi)不形成病毒顆粒，生物刀的包膜蛋白在腫瘤細(xì)胞膜上積蓄，這種包膜蛋白預(yù)先設(shè)計(jì)為被腫瘤特異性蛋白酶激活，并通過腫瘤特異性蛋白酶發(fā)揮膜融合活性。這種膜融合活性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與相鄰細(xì)胞之間的細(xì)胞融合，從而通過腫瘤細(xì)胞死亡的機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤活性。這種包膜蛋白的存在可以重新激活腫瘤特異性蛋白酶，發(fā)揮膜融合作用。被激活的膜融合誘導(dǎo)癌細(xì)胞與周圍細(xì)胞融合來發(fā)揮殺滅癌細(xì)胞的作用。現(xiàn)在，該制劑由ID制藥主導(dǎo)開發(fā)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)其有延長(zhǎng)胸部惡性間皮瘤、腦腫瘤大鼠生存期的效果，也證實(shí)了其可以抑制腫瘤特異蛋白酶高表達(dá)的肺癌、胰腺癌、腎癌的動(dòng)物模型腫瘤增殖。將仙臺(tái)病毒作為生物刀可能對(duì)多種惡性腫瘤有效，可期待其能改善標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或復(fù)發(fā)患者的生存。

4.痘苗病毒

アステラス制藥與鳥取大學(xué)共同開發(fā)的痘苗病毒ASP9801正在美國(guó)進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。眾所周知，牛痘疫苗具有很高的安全性。本制劑在牛痘疫苗的基礎(chǔ)上搭載了IL-7和IL-12，激發(fā)非特意性腫瘤免疫反應(yīng)。病毒特意性地于癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞融合、潰破。アステラス制藥計(jì)劃在美國(guó)、日本、中國(guó)啟動(dòng)該病毒制劑的臨床試驗(yàn)。