分子靶向藥物的問世，雖然在很大程度上改善了各種癌癥的預后，但耐藥性也成為了一個當今醫(yī)學界不得不面對的問題。在2021年10月份召開的第59屆日本癌治療學會《分子靶向藥物耐藥與克服策略》的專題學術研討會上，來自慶應義塾大學的谷川雄介會長表示：癌癥的治療就像貓捉老鼠，當新療法被開發(fā)出來，癌癥可能很快就會對其產(chǎn)生抗性。就目前分子靶向藥物的耐藥問題，與會的專家們分別作了《肺癌、消化道腫瘤、白血病靶向藥物的耐藥性研究現(xiàn)狀》的專題匯報。本期將先重點介紹日本消化道腫瘤靶向藥的研究現(xiàn)狀和成果。

HER2陽性胃癌的曲妥珠單抗(Trastuzumab)是目前胃癌唯一的靶向治療

自從肺癌靶向開啟了精準治療的新時代，越來越多的靶點被發(fā)現(xiàn)，而這些靶點相對應的靶向新藥物也為患者的治療帶來更多、更好的治療選擇。這與肺癌存在多種驅(qū)動基因突變有關，盡管胃癌也找到了突破點，并已經(jīng)開啟了新的治療嘗試。但除了已經(jīng)被廣泛認可的MSI-H(微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定)外，針對HER2陽性胃癌的曲妥珠單抗(Trastuzumab，又稱赫賽汀)是胃癌目前唯一的靶向治療。

美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)也曾對295例胃癌案例的進行研究分析，結(jié)果表明現(xiàn)階段胃癌能運用于治療突變基因十分有限。Grade1級別的突變基因，目前僅有HER2和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)。其他的突變基因均為Grade 2b、3b或者Grade 4，現(xiàn)階段還無法用于臨床治療。(Cancer Discov. 2018; 8(1): 49-58)。

而對于曲妥珠單抗(Trastuzumab)，即使免疫組化(IHC)或FISH檢測確認患者HER2陽性，但如果基因突變解析未觀察到擴增，這類患者也無法從曲妥珠單抗治療中獲益。此外，RTK/RAS/PI3K信號通路異常時，曲妥珠單抗的治療結(jié)果通常也不理想(原發(fā)性耐藥)。即便胃癌患者可以使用曲妥珠單抗，前期也獲得了不錯的治療效果;但同肺癌一樣，長期用藥的耐藥問題仍然無法避免(繼發(fā)性耐藥)。作為繼發(fā)性耐藥的異常基因，除IHC/FISH檢測的HER2陰性外，已經(jīng)明確的有PIK3CA突變、FGFR擴增以及HER2 16號外顯子缺失等，這些都是治療前未被發(fā)現(xiàn)的。胃癌靶向治療的挑戰(zhàn)不僅在于原發(fā)性耐藥，如何克服繼發(fā)性耐藥也是亟待解決的問題。

二線以后的曲妥珠單抗治療：HER2陽性確認和一定的洗脫期很重要

對于曲妥珠單抗治療后進展的HER-2陽性乳腺癌患者，二線治療繼續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱(Capecitabine)治療，對比卡培他濱單藥，聯(lián)合用藥的客觀緩解率(ORR)大約提升了20%，疾病無進展生存期(PFS)大約延長了2個半月，證明乳腺癌的抗HER2治療仍有獲益(GBG 26/BIG 03-05試驗：J Clin Oncol. 2009; 27(10) : 1999-2006)。而另一項胃癌的研究表明，對于曲妥珠單抗治療后進展的HER2陽性胃或胃食管交界處癌患者，繼續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療不能改善疾病無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)，相較紫杉醇單藥，無法證明抗HER2治療可以持續(xù)獲益(WJOG 7112G[T-ACT]試驗：J Clin Oncol. 2020; 38(17): 1919-1927)。

在WJOG 7112G[T-ACT]試驗中，第1次和第2次治療前共有16名符合標準(IHC3+或IHC2+，且FISH陽性)的患者再次接受了活檢，其中第1次治療前16名患者HER2均為陽性，第2次治療前HER2陽性患者僅剩5名(約31%)，剩余69%的患者HER2轉(zhuǎn)為陰性。雖然幾乎所有亞組中，都沒有發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療可以獲益的人群。但在曲妥珠單抗洗脫超過30天的患者，顯示了更好的疾病無進展生存期(PFS)的傾向。另一方面，68例患者入組前有外周血樣本(單藥組和聯(lián)合組分別為33例和35例)，基于cfDNA檢測的結(jié)果，HER2擴增程度及血清HER2 ECD的表達水平與治療效果不存在關聯(lián)性。因此，探索性分析同樣未能發(fā)現(xiàn)有效標志物。

抗體藥物偶聯(lián)物T-DXd(DS-8201a)值得期待

在這種背景下，效果備受期待的抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate，ADC)——曲妥珠單抗deruxtecan(T-DXd、Enhertu，曾用名為DS-8201a)應運而生。作為曲妥珠單抗治療后進展的HER2陽性胃癌的三線治療，T-DXd在與標準化療對照的DESTINY-Gastric01臨床試驗中，不管是客觀緩解率(T-DXd組51% VS 標準化療組14%)，還是總生存期(中位，T-DXd組12.5個月VS 標準化療組8.4個月)，亦或是疾病無進展生存期(中位，T-DXd組5.6個月 VS 標準化療組3.5個月)都顯示出巨大的優(yōu)越性(N Engl J Med. 2020; 382(25): 2419-2430)。

T-DXd是一種HER2抗體+化療藥物的抗體偶聯(lián)藥物。它由兩部分組成：第一部分是針對HER2靶點的抗體，可以精準的識別并且結(jié)合HER2高表達甚至低表達的癌細胞;第二部分是細胞毒性藥物—伊立替康。這種設計會使抗體攜帶高濃度的化療藥物進入癌細胞膜內(nèi)，精準地殺傷癌細胞。既結(jié)合了靶向藥物的精準和化療藥物的高效，又避免了全身使用化療藥物的毒副作用，同時也比單獨使用靶向藥具有更強的殺傷能力。

抗體藥物偶聯(lián)物T-DXd的二線、甚至一線治療前景如何?

日本目前已經(jīng)批準T-DXd用于HER2陽性胃癌/胃食管交界處癌患者的三線治療，對于能否在二線、甚至一線治療用使用，日本愛知縣癌癥中心的室圭醫(yī)生表示：歐美正在進行的二線治療DESTINY-Gastric 02試驗中，T-DXd顯示出不錯的成績，客觀緩解率(ORR)達到了38%(ESMO 2021 #LBA55);但需要注意的是，該項研究也僅限于HER2陽性的胃癌/胃食管交界處癌患者。11月4日，歐洲藥品管理局(EMA)受理了T-DXd用于HER2陽性、不可切除性晚期或復發(fā)性胃癌二線治療的申請。

奧希替尼已經(jīng)用于EGFR突變陽性肺癌的一線治療，而T-DXd能否與奧希替尼一樣取得突破性進展，成為HER2陽性胃癌轉(zhuǎn)陰前的一線治療方案?室圭醫(yī)生表示：對于胃癌來說，目前標準治療的主要策略仍然是在化療的基礎上聯(lián)合抗HER2藥物，T-DXd單藥使用抗腫瘤效力不足，因此需要多藥聯(lián)合使用，一線治療目前還為時尚早。

靶基因稀少的結(jié)直腸癌

雖然結(jié)直腸可以檢測出多種突變基因，但藥物的靶基因極其稀少，目前也僅限RAS、BRAF、NTRK等少數(shù)幾種(ASCO Educational Book 2018)。對于KARS G12C陽性肺癌，新藥Sotorasib(AMG-510)已在歐美獲批使用，目前日本也正在審批中;同樣是KARS G12C突變陽性的結(jié)直腸癌，使用Sotorasib的治療效果遠不如肺癌。

結(jié)直腸癌抗EGFR治療的耐藥機制可分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥，其中原發(fā)性耐藥包括RAS突變、BRAF V600E突變以及HER2擴增，繼發(fā)性耐藥包括RAS突變、EGFR突變、MET擴增以及MEK突變等(Clin Cancer Res. 2019; 25(23) : 6899-6908)。繼發(fā)性耐藥的機制之一是耐藥性突變體克隆的出現(xiàn);隨著抗EGFR治療的停止，西妥昔單抗耐藥克隆逐漸減少，敏感克隆再度增殖(Ann Oncol. 2015; 26(4) : 731-736)。結(jié)直腸癌目前可使用的靶向藥物十分有限，耐藥的患者在治療空窗期后繼續(xù)抗EGFR抗體藥物，未嘗不是克服耐藥性的一個策略。

結(jié)直腸癌克服靶向耐藥的策略探討：抗EGFR抗體藥物耐藥后的再挑戰(zhàn)

意大利報告了首個抗EGFR治療耐藥后再挑戰(zhàn)(Rechallenge)的前瞻性試驗。對一線使用西妥昔單抗+伊立替康方案臨床獲益后耐藥，經(jīng)二線化療病情再次進展的患者，在三線及后線治療中再次予以西妥昔單抗+伊立替康方案治療，客觀緩解率(ORR)達到了53.8%(Ann Oncol. 2012; 23(9): 2313-2318)。但隨后日本再現(xiàn)性試驗的結(jié)果卻不如預期，其中西妥昔單抗的JACCRO CC-08試驗的客觀緩解率為2.9%(Br J Cancer. 2020; 123(10): 1490-1495)、另一個E-Rechallenge試驗的客觀緩解率為15.2%(ESMO 2018 #5820);帕尼單抗的JACCRO CC-09試驗的客觀緩解率為8.3%(Target Oncol. 2021; 16(6): 753-760)。

在此情況下，意大利進行了一項名為CRICKET的臨床試驗。對一線使用西妥昔單抗+伊立替康方案或以伊立替康為基礎的化療方案(FOLFIRI/FOLFOXIRI)臨床獲益后耐藥，二線使用4個月以上貝伐單抗+奧沙利鉑為基礎的化療(FOLFOX/XELOX/FOLFOXIRI)后再次進展的患者，在三線及后線治療中再次予以伊立替康+西妥昔單抗治療，客觀緩解率(ORR)為21%。此外，進一步的研究發(fā)現(xiàn)，RAS突變型患者再挑戰(zhàn)后的無進展生存期和總生存期無明顯改善，因此再挑戰(zhàn)治療前確認RAS ctDNA有無突變，對治療結(jié)果有很大的影響(JAMA Oncol. 2019; 5(3): 343-350)。

在日本的研究中也觀察到了相同的趨勢，例如E-Rechallenge試驗中無基因突變 vs.全體(含突變)的客觀緩解率為25%vs. 12.5%(ESMO 2018 #5820)，JACRRO CC-08/09AR試驗中RAS野生型 vs. RAS突變型的疾病控制率(DCR)為80.0% vs. 33.3%(ASCO 2020 #166)。對此，室圭醫(yī)生表示：由于存在可重復性，且生物學上并不沖突，因此再挑戰(zhàn)前ctDNA-RAS的突變狀況可能是治療效果的預測指標。再次驗證了在再挑戰(zhàn)前確認ctDNA RAS有無突變的重要性。