6月9日，日本制藥公司安斯泰來(Astellas Pharma)宣布，已向日本厚生勞動省提交了CLDN18.2單抗zolbetuximab的新藥申請，用于一線治療CLDN18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處(G/GEJ)腺癌。

如果獲批，zolbetuximab將成為全球首個獲批的CLDN18.2靶向治療藥物。

關于安斯泰來

安斯泰來制藥集團(Astellas Pharma Inc.，TYO：4503)是一家總部位于日本東京的研發型制藥企業，在全球范圍內研發、生產、銷售創新型醫藥產品。由原來日本的山之內制藥株式會社與藤澤制藥株式會社在2005年4月合并而成。

關于CLDN18.2

CLDN18.2是一種在正常胃細胞中發現的跨膜蛋白，是控制細胞間分子流動的上皮和內皮緊密連接的主要成分。CLDN18.2屬于CLDNs家族成員，屬于CLDNs18的亞型，它是一種CD20樣分化的蛋白，盡管在正常組織中表達高度受限，在多種原發性惡性腫瘤發生發展過程中往往出現異常高表達。

CLDN18.2最初被發現能持續、穩定地高表達于多種胃癌組織，但隨后研究表明，其也能在乳腺癌、結腸癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌以及非小細胞肺癌等多種原發惡性腫瘤中異常激活和過度表達，尤其好發于消化系統惡性腫瘤，包括胃癌(70%)，胰腺癌(50%)，食管癌(30%)等。據不完全統計，目前在研的CLDN18.2接近上百種，藥品涉及單抗、雙抗、ADC和CAR T細胞療法。

關于Zolbetuximab

Zolbetuximab是Ganymed(安斯泰來子公司)自主研發的一種靶向claudin 18.2(CLDN18.2)的first-in-class單克隆抗體，可特異性識別并結合CLDN 18.2。臨床前研究表明，zolbetuximab通過激活兩種不同的免疫系統途徑(抗體依賴性細胞毒性和補體依賴性細胞毒性)誘導癌細胞死亡。是首個在三期研究中取得陽性結果的靶向CLDN18.2胃癌藥物。

此次新藥申請是基于3期SPOTLIGHT和GLOW臨床試驗的結果。

SPOTLIGHT研究

SPOTLIGHT研究是一項全球、多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗， 主要研究終點無進展生存時間(PFS)和關鍵次要終點總生存期(OS)均實現了統計學意義的顯著提升 。結果顯示，zolbetuximab與mFOLFOX6的聯合用藥組，與安慰劑聯合mFOLFOX6組相比，在無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)方面都實現了統計學意義的顯著提升。

相比于安慰劑+mFOLFOX6組，zolbetuximab與mFOLFOX6聯合用藥將疾病進展或死亡風險降低了24.9%(P=0.0066)，兩組中位PFS(mPFS)分別為10.61個月和8.67個月。

GLOW研究

GLOW研究是一個全球多中心臨床研究，共18個國家、地區，166家醫院參加了這項重要的研究。在此項臨床研究中，與安慰劑聯合CAPOX組相比，Zolbetuximab與CAPOX的聯合用藥組在無進展生存期(PFS)方面實現了統計學意義的顯著提升。可延長1.4個月PFS、2.2個月OS。此外，zolbetuximab組和安慰劑組的客觀緩解率(ORR)分別為53.8%和48.8%;兩組的嚴重不良事件(TEAE)發生率也相近。

具體而言，相比于安慰劑聯合CAPOX組，Zolbetuximab與CAPOX聯合用藥將疾病進展或死亡風險降低了31.3%(HR=0.687;P=0.0007)，達到GLOW研究的主要終點。治療組和安慰劑組的中位無進展生存期分別為8.21個月(95%CI：7.46–8.84)，和6.80個月(95%CI：6.14–8.08)。

該研究還顯示在關鍵次要終點方面，Zolbetuximab與CAPOX聯合用藥顯著延長了總生存期(OS)，將死亡風險降低了22.9%(HR=0.771;P=0.0118)。治療組和安慰劑組的中位總生存期分別為14.39個月(95%CI：12.29-16.49)和12.16個月(95%CI：10.28-13.67)。

研究中關于治療期間嚴重不良事件(TEAE)方面，兩組的發生率相近(Zolbetuximab治療組與安慰劑組分別為47.2%對49.8%)，且與以往研究一致。在GLOW研究期間，Zolbetuximab治療組與安慰劑組最常見的治療期間嚴重不良事件分別是惡心(68.5%對50.2%)、嘔吐(66.1%對30.9%)和食欲下降(41.3%對33.7%)。