原發灶不明轉移癌 (carcinoma of unknown primary, CUP) ，是一種即使通過詳細的病史，完善的輔助檢查也不能確定原發位點,組織學確診為轉移癌的惡性腫瘤。CUP約占所有癌癥的2%~5%，全世界發病率約為每 100,000人中5.3~19人，中位生存期為6-12 個月，預后較差。約80%的CUP患者無特異性治療方法，通常使用經典的鉑類化療藥物進行藥物治療。

最近，日本近畿大學醫學部內科腫瘤學系通過對CUP進行的免疫組化 (IHC)和基因表達譜分析的結果顯示，CUP可能與其他癌癥類型相似，同樣適用免疫檢查點抑制劑(ICI)。

但由于目前ICI 對CUP療效的數據有限，研究者們正在進行一項名為NivoCUP的多中心，開放標簽，由醫師主導的 II 期試驗，以評估PD-1抗體納武利尤單抗單藥治療 CUP的療效和安全性。

《試驗方法》

受試者為滿足以下條件的CUP患者。*預后良好的CUP患者除外。

(1)具有可評估病灶(基于實體腫瘤療效評價標準RECIST 1.1);

(2)ECOG體能狀態 (PS評分) 為 0~ 1分;

(3)具有試驗登記前 1 年內采集的腫瘤組織;

(4)無論先前是否接受過化療。如先前接受過化療，至少接受過1周期以上含鉑類方案。

從2018 年 2月19日~ 2019 年8月9日，日本國內10個機構共計登記了56 例患者，其中先前接受過化療者45 例，未接受治療者11例。這些患者接受最多52個周期(2年)的納武利尤單抗治療(240 mg/間隔2周)，直至出現疾病進展 (PD) 或不可接受的毒性。

主要終點：先前接受過化療患者的客觀緩解率(ORR)。

入組患者被分為“既往接受治療組”和“未治療組”。

★中位年齡：66.0歲(范圍39-80歲)，64.0歲(52-80歲);

★男性：17 例(37.8%)，5例(45.5%);

★ECOG -PS評分 0/ 1：22.2%/77.8%，54.5%/45.5%;

★轉移灶數量1/2/3以上：44.4%/17.8%/37.8%，54.5%/36.4%/9.1.%;

★既往接受治療組先前治療周期1/2/3以上：57.8% /20.0%/22.2%，多為卡鉑+紫杉醇聯合治療方案。

★截至2020 年2月9日中位隨訪時間：既往接受治療組8.4個月(范圍0.1~21.6個月)，未治療組17.2個月(0.1~21.3個月)。既往接受治療組中仍有7名患者 (15.6%) 在持續接受治療。共有49例患者因疾病進展(PD)停止治療，其中既往接受治療組38名，未治療組11名。

《試驗結果》

1、既往接受治療組客觀緩解率22.2%，未治療組18.2%，總體客觀緩解率(ORR) 為 21.4%。

【既往接受治療組】

★客觀緩解率(ORR)：22.2%(95%CI 11.2~37.1%)。

★完全緩解(CR)2例(4.4%);部分緩解(PR)8例(17.8 %)。

★中位緩解持續時間：12.4個月(范圍 2.8～> 8.4個月)。

★中位無進展生存期(PFS)：4.0個月(95% CI 1.9～5.8個月)，6 個月時32%。

★中位總生存期(OS)：15.9個月(8.4～21.5 個月)，6個月時73%。

【未治療組】

★客觀緩解率(ORR)：18.2%(95%CI 2.3~51.8%)。

★完全緩解(CR)1例;部分緩解(PR)1例(如表)。

★中位緩解持續時間：3.7個月(范圍2.3~5.1個月)。

★中位無進展生存期(PFS) ：2.8個月(95% CI 1.1~6.5個月)，6個月時27%。

★中位總生存期(OS)：未達到(95% CI 2.6個月未達到)，6個月時73%。

總體客觀緩解率(ORR) 為 21.4%。

(表1)基于 RECIST 1.1的最優綜合療效

2、PD-L1≥1%，高TMB，MSI-High時療效最佳

接下來，研究者們通過對受試者腫瘤的組織學類型，基因突變狀態以及二代測序(NGS) 分析結果得出的推測原發灶，轉移模式，ICI生物標志物PD-L1的表達，微衛星不穩定性(MSI)和腫瘤突變水平(TMB)，對納武利尤單抗的臨床療效進行了評估。

結果顯示：

★按照組織類型進行的評估中，納武利尤單抗的療效沒有差異。

★關于轉移模式，僅有淋巴結轉移病例(19 例)的 ORR，PFS和OS均優于其他病例(37 例)。

★根據NGS分析結果，對推測原發灶治療相對敏感的癌癥類型(大腸癌、乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌等)與其他癌種，預后和納武利尤單抗療效沒有明顯差異。

★PD-L1表達狀態評估55例(基于免疫組化IHC)。

PD-L1 TPS 或CPS ≥ 1% 的患者分別為30.9%和78.2%。

PD-L1 TPS ≥1%、≥10%，≥50%的患者中，ORR分別為 41.2%，46.7% 和 57.1%;

PD-L1 TPS<1%的患者僅為13.2%。

PD-L1 CPS ≥ 1%、≥10%、≥50% 患者的ORR分別為 27.9%，31.3% 和 40.0%，而 PD-L1 TPS<1%的病例為0%。

★TMB評估50例，中位數7.75 mut/Mb。

高于中位TMB患者的ORR，PFS和OS均優于低于中位TMB的患者。(如表2)。

(表2)高于中位TMB /低于中位TMB的預后

★MSI評估42例，其中MSI-high 2例(4.8%)。這兩例的推測原發灶分別為胰腺腺癌和腎細胞癌，TMB值分別為23.4 mut/Mb和25.1 mut/Mb。數據統計截止時此2例均顯示部分緩解(PR)，并繼續接受治療。

既往接受治療組的43 名微衛星穩定性 (MSS)患者中，ORR為 18.6%(95% CI 8.4~33.4%)。研究者認為：“即使在MSS 病例中，納武利尤單抗仍可有效改善預后。”

★最常見的基因突變是TP53，其次是EGFR和KRAS。這些基因突變的存在與否與納武利尤單抗的療效無關。

3、不良事件(AE)無加劇

試驗觀察到不良反應53例。其中3/4級為34例(60.7%),重度不良反應27例(48.2%)，其中 4 例因此停用納武利尤單抗。無治療相關的死亡。

最常見的AE為便秘(13 例，23.2%)，貧血(10 例，17.9%)，腹瀉(10 例，17.9%)，甲狀腺功能減退(9 例，16.1%)，皮疹(9 例，16.1 %)。

免疫相關不良反應32 例 (57.1%)，但大多為1/2級。3/4級共4例，其中急性腎損傷2例，肝炎和皮疹各1例。

從這些結果來看，“納武利尤單抗對 CUP患者的臨床治療有效，可能是 CUP患者的一個新治療選擇。”

《試驗結論》

① 推測：免疫檢查點抑制劑(ICI)可能對CUP長期有效。

② PD-L1表達，MSI和TMB可能對納武利尤單抗的治療效果有預測作用。

* TPS-Tumor Proportion Score：腫瘤比例評分,腫瘤細胞中PD-L1表達陽性細胞的百分比.

* CPS-Combined Positive Score綜合陽性評分,腫瘤細胞和腫瘤浸潤性免疫細胞(淋巴細胞、巨噬細胞)在“腫瘤細胞總數”中 PD-L1 表達陽性細胞的百分比.

論文出處：Ann Oncol 2022; 33: 216-226